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逆向工程之我见

发布时间:2018-01-15 浏览次数:
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        仿制药一致性评价工作正在如火如荼的开展着,如何测定参比制剂中各辅料的用量是一致性评价中需要重点关注的问题。即所谓逆向工程研究。
        仿制药中的逆向工程是一种产品技术再现过程,即对一目标产品进行逆向分析及研究,从而确定该产品的成分、含量等信息,并推断出其生产工艺等要素,以生产出功能上相似,但并不完全一样的产品【1】
        本文将相关研究方法汇总如下:
        a. 文献检索
            1. 详细调研参比制剂相关信息,包括产品说明书和审评报告,可获得产品处方。部分欧洲说明书中能获得个别辅料的用量。下图为EMC下载的Abilify 5 mg tablets英国说明书截图。



 
            2.查找参比制剂生产厂家的制剂专利,有时可获得详细的原辅料用量及生产工艺。

 

 
            3:若该参比制剂在阿根廷上市,可查阅阿根廷官网:http://www.anmat.gov.ar/,能查到部分品种的处方辅料用量。可检测处方中的几种辅料验证准确度。
        b. 试验测定
        常用的检测方法有:
        常规方法:重量法、溶解性、滴定法、卡尔费休水分测定法等
        仪器分析:HPLC、HPLC-MS、GC、GC-MS、ICP、XRD、扫描电镜、热分析、红外光谱、拉曼光谱等。
        应用案例:
        1. 软膏剂  赵娇娇【1】对英国GSK公司生产的Abreva 软膏剂进行了逆向工程技术研究。处方中活性药物成分是二十二烷醇,其他辅料包括苯甲醇、丙二醇、蔗糖硬脂酸酯、轻质液体石蜡和水分。用卡尔费休水分测试仪对水分定量;用气相色谱检测方法测定苯甲醇和丙二醇;采用气相色谱法和液相色谱法检测蔗糖硬脂酸酯;最后采用减量法来确定轻质液体石蜡的含量。
        2. 片剂  李宁【2】对Sanofi的头孢克肟片(商品名:SUPRAX)进行了逆向工程技术研究。片芯处方辅料为微晶纤维素、硬脂酸镁、预胶化淀粉及二水磷酸氢钙。采用ICP-MS测定钙和镁含量,从而折算出处方中硬脂酸镁和二水磷酸氢钙用量;通过原辅料在水中的溶解性,采用重量法测定微晶纤维素的用量。减重法得到预胶化淀粉用量。
        3. 胶囊剂  孙亚洲【3】在报告中提到埃索美拉唑镁肠溶胶囊的逆向分析方法。肠溶微丸由内至外依次为含药层、隔离层、肠衣层。
        A 肠衣层研究
        取适量胶囊碾碎,用PH6.8的缓冲盐溶解,过滤。取滤液,加酸析出肠溶衣材料,过滤得到固体,干燥,称重,即得到丙烯酸树脂重量。取滤渣,加水溶解,过滤,得到的滤渣再加乙醇溶解,过滤,得到水和醇的不溶解物质,即处方中的硬脂酸镁、滑石粉、碳酸镁、二氧化钛。
        B 隔离衣层研究
        利用溶解性进行研究。处方中丙烯酸树脂不溶于水,而其他PVP、增塑剂等在冷热水中均可溶解。但HPMC、HPC溶解于冷水,在热水中不溶;而聚乙烯醇在冷水中不溶,溶解于热水。利用这些性质,可对隔离衣层进行定量研究。
        C  糖丸芯研究
        取本品采用PH6.8的缓冲盐除去肠溶衣后,改用乙醇等有机溶剂将药物溶解除去,过滤得到丸芯,干燥、称重。

参考文献:
【1】 赵娇娇.软膏剂Abreva成分检测的逆向工程技术研究.
【2】 李宁.逆向工程研究方法在头孢克肟片研究中应用.
【3】 孙亚洲.仿制药及一致性评价处方前研究,剂型特点与相应的处方工艺研究重点解析.

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