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一致性评价中辅料问题的理解与分析

发布时间:2018-08-07 浏览次数:
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对于注射用辅料的研究和标准,中国药典逐渐加大收载力度和提升标准要求。由于辅料与注射剂的安全性密切相关,2015版中国药典已收录了23个注射用辅料,未来还要增加一些。目前很多公布的药用辅料在命名中规格是不体现的,级别是体现的,需关注区分。

 

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注射剂中辅料选择的几点要求

 

①应保证辅料本身首先是安全,稳定的;

② 辅料要进行关联审评;

③ 纯度、生物负荷的要求要高;

④ 需要有相应的质量标准进行质控,质量标准可以企业自行拟定,如果中国药典中已有标准,应采用该标准进行控制,也可参照主流国家药典中的标准。

⑤特殊注射剂可能要通过动物实验来确定辅料的安全性,而且替代方案、替代技术要建立起来。辅料更应与原料、包材整体关联研究安全性、有效性、稳定性和质量可控性,依从性方面可不作为主要研究内容。

 

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对注射剂一致性评价辅料要求

 

     注射剂仿制药中的辅料种类和用量通常应与参比制剂相同。辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%~105%。如附带专用溶剂,应与参比制剂的专用溶剂处方一致。其中,对于辅料相同,也是有一定要求的——规格相同,但参比制剂中辅料的规格难以确定,理论上辅料的纯度高,细菌内毒素水平低,风险会减小。

     过量投料的问题,要参考ICH Q8的要求来进行。原则上不希望注射剂过量投料,但在装量上可参照中国药典的要求有一定过量,以消除抽取溶液时残留部分对给药剂量准确性产生的影响。

 

 

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注射用辅料质量要求

 

    质量标准问题,中国药典标准首先应要遵循。如中国药典未收载公布,需辅料企业自行拟定,进行选择时应考虑考察标准适用性—项目设置的合理性、方法适用性、限度合理性及样品是否符合标准等。

     辅料的功能性问题需要关注或考察辅料的功能性指标:如助悬剂羧甲基纤维素钠的分子量及取代情况,表面活性剂的临界胶束浓度、最大载药量、安全性、生物限度等都要研究说明。

    辅料生产工艺、质量、名称、标准要求等一定要满足生产要求或药典规定。否则需按照新辅料进行研究。

     新辅料,必须进行安全性评价首先保证辅料本身的安全性,对此CDE和药典委员会都有公布相应的指导原则。

 

 

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不同功能性辅料的考虑


 

抑菌剂

原则上注射剂不允许使用。注射剂本身又要保证无菌。对于不能通过灭菌方式达到无菌效果的注射剂,过滤可能也存在问题,这种情况就必须在无菌条件下加入抑菌剂,且必须说明抑菌剂的规格、加入的原因及如何保证满足要求。


 

抗氧化剂

很多药物制剂容易氧化,尽管会有很多方法来控制,如充惰性气体、加抗氧剂及助抗氧剂,抗氧化剂选择也是一个具体的问题。

缓冲剂

很多药物容易水解,通过加入一定的缓冲对,可以起到防止药物快速水解的作用。

 

金属螯合剂

药物水解及氧化,很多情况下是受金属离子的催化影响的,加入金属螯合剂通过螯合作用就能减小甚至消除该影响。美国EDTA用得相对较多,国内更推荐用依地酸钙钠。因为EDTA会螯合钙,会产生钙流失。因此在选择时,需要考量是长期使用还是短暂使用,如果短暂使用,可能用EDTA也是可以的。

 

填充剂

填充剂主要是针对冻干制剂,起到填充保护的作用。冻干制剂在辅料选择时应考虑两个温度:一是低共熔点、一个是临界温度。如冻干保护剂(乳糖、甘露醇、聚维酮及右旋糖酐等)及缓冲剂等选择时,都应考虑这两个关键温度。

 

增溶剂

与表面活性剂相似,但是有一些性质不同,使用时应注意考虑其生物负荷和CMC(临界胶束浓度)。

 

渗透压调节剂

用量有相应的要求,纯度要求较高,通过理论计算和实际测定结果通常会存在一定差异。

 

消泡剂

 

高分子物质,生产过程中易产生气泡,灌注时难于保证装量合格,熔封时不易操作,因此必要时加入,且必须进行说明。

 

对注射剂而言,辅料因素始终是一个很重要的因素。在讲清楚处方和工艺之前,必须先把辅料选择的依据讲清楚,辅料的来源、质量标准情况、规格、用量等必须阐述清楚。 这是必要条件,也是充分条件!

 

来源:化药一致性评价

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