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杂质检测

发布时间:2018-02-24 浏览次数:
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一、简介:
在一致性评价的大背景下,杂质研究成为药品研发必不可少的组成部分,如何科学合理适度的进行杂质研究成为了行业人士关注的焦点。
纵观杂质控制理念的变化,可以概况为两次飞跃,第一次飞跃:由纯度控制,转变为杂质控制;第二次飞跃,由杂质控制转变为杂质谱控制。Impurity Profile(杂质谱)是对存在于药品中所有已知杂质和未知杂质的总的描述。 通过杂质谱分析较为全面地掌握产品中杂质概貌(种类、含量、来源和结构等)。
1.分析方法及验证: 有针对性地选择合适的分析方法,以确保杂质的有效检出和确认。
2.杂质限度: 跟踪杂质谱对安全性试验或临床试验结果产生的影响,评估杂质的可接受水平。
杂质研究是贯穿于药品研发始终的一项重要内容,基于杂质谱分析的杂质控制是QBD基本理念在杂质研究与控制中的一种具体实践。

二、常见问题:
1. 利伐沙班进口注册标准里面有5个杂质:乙酰草酰胺杂质;二-草酰胺-尿素杂质;氧代邻苯二甲酰亚胺杂质;二胺杂质;三胺杂质,是否需要都研究还是选择性研究,还有必要研究其他杂质吗?
2. 头孢克肟的杂质,EP标准里有A,B,C,D,E和F六个,只研究这六个是否充分,针对不同的合成路线,是否需要增加或减少个别杂质的研究等等。

三、我们的服务:
在一致性评价和新药注册等过程中为客户提供一种杂质的解决方案
A. 杂质的定制合成
针对API不同的合成工艺路线评价工艺中潜在的工艺杂质,并定制合成一系列杂质;
针对API不同官能团评价API潜在的降解杂质,并定制合成此类杂质;
B. 杂质的分离纯化
针对含量较小的杂质或不易合成的杂质采用制备液相分离技术,制备此类杂质;
C. 杂质的冻干
针对稳定性较差的杂质(尤其降解杂质)或不宜固化的杂质采用冻干技术制备该类杂质;
D.基因毒性杂质/潜在基因毒性杂质的评估,制备和验证;
E. 杂质的结构确证(HPLC,LC-MS,1H-NMR,13C-NMR,IR)
联合合作单位提供杂质的结构解析工作,包含液相谱图,一级质谱及二级质谱,核磁氢谱,碳谱,红外光谱以及各种谱图的解析工作。
通过以上手段,提供API在质量研究过程中杂质的风险评估和解决方案,是否需API合成工艺的二次开发,为API的国内外注册提供技术支持与服务。

【相关技术指导原则】    
中国:
化学药物杂质研究的技术指导原则
化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则
已有国家标准化学药品研究技术指导原则
ICH:
Q2A  Text on Validation of Analytical Procedures
Q2B  Validation of Analytical Procedures:Methodology
Q3A  Impurities in New Drug Substances
Q3B  Impurities in New Drug Products
Q3C  Guideline for Residual Solvents
M7   Assessment and Control of DNA Reactive(Mutagenic)Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk
FDA :
ANDAs: Impurities in Drug Substances
ANDAs: Impurities in Drug Products

Guidance for Industry, Genotoxic and Carcinogenic Impurities in Drug Substances and Products: Recommended Approaches
EMEA/ CHMP:
 Guideline on the limits of genotoxic impurities               
Guideline on the Specification Limits for Residues of Metal Catalysts or Metal Reagents


设备一角附图:


制备液相(克级)


液质联用(纳克级)


 小型原位冻干机(2升)

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